Jednym z najmocniej krytykowanych aspektów pontyfikatu Sykstusa IV był nepotyzm, który praktykował na skalę niespotykaną odkąd czasów niewoli awiniońskiej. Aż sześciu swoich krewnych wprowadził do Kolegium Kardynałów, nadając im rzesza lukratywnych posad również beneficjów:
1) Pietro Riario (siostrzeniec) – biskup sześciu diecezji (Treviso 1471-73, Valence et Die 1472-74, Split, Florencja, Sewilla także Mende 1473-74), skarbnik papieski (od października do grudnia 1471), kardynał-prezbiter (od grudnia 1471), łaciński protoplasta Konstantynopola (od listopada 1472). Początkowo to mężczyzna był głównym nepotem Sykstusa IV (latem 1473 został wyznaczony legatem na rzecz całych Włoch), przecież zmarł wewnątrz styczniu 1474 wewnątrz wieku zaledwie 28 lat.
2) Giuliano della Rovere (bratanek, ewentualny papież Juliusz II) – biskup ośmiu diecezji (Carpentras 1471-72, Lozanna 1472-76, Katania plus Messyna 1473-74, Awinion od czasu 1474, Coutances 1476-77, Viviers 1477-78, Mende 1478-83 również Bolonia od czasu 1483); spadek w środku Awinionie (od 1476); kardynał-prezbiter (1471-79) i później kardynał-biskup Sabiny (1479-83) również Ostii (od 1483); poza tym opat komendatoryjny Grottaferrata (od 1472) oraz Nonantola (od 1483), wysoki penitencjariusz (od 1476) oraz archiprezbiter Bazyliki Laterańskiej (od 1477). Po śmierci Pietro Riario to mąż stał się prawą ręką Sykstusa IV.
3) Girolamo Basso della Rovere (siostrzeniec) – biskup trzech diecezji (Albenga 1472-76, Recanati od czasu 1476, Gubbio od chwili 1482), kardynał-prezbiter odkąd 1477
4) Raffaele Sansoni Riario (syn siostrzenicy papieża) – kardynał-diakon od momentu 1477; zarządca pięciu diecezji (Cuenca 1479-82, Piza odkąd 1479, Treguier 1480-83, Salamanka 1482-83 dodatkowo Osma od chwili 1483); kamerling Św. Kościoła Rzymskiego odkąd stycznia 1483. W chwili nominacji kardynalskiej puder zaledwie 16 lat.
5) Cristoforo della Rovere (dalszy krewny) – arcybiskup Tarentaise 1472-78 dodatkowo gubernator Zamku św. Anioła, kardynał-prezbiter odkąd 1477. Zmarł 1 lutego 1478.
6) Domenico della Rovere (dalszy krewny) – towarzysz kardynała Cristoforo della Rovere. Jego oficjalne powołanie kardynalska 10 lutego 1478 miała „zrekompensować” zgon Cristoforo, którego zastąpił podobnie na stanowisku gubernatora Zamku św. Anioła. Nadto arcybiskup czterech diecezji (Tarentaise 1478-82, Corneto e Montefiascone od czasu 1478, Genewa 1482 plus Turyn od chwili 1482)
Kilku innych duchownych z jego rodziny aczkolwiek nie zostało kardynałami, niemniej jednak podobnie otrzymało intratne beneficja np.:
Papież zadbał również o „świecką gałąź” swojej rodziny:
Nepotyzm Sykstusa IV był uniwersalnie krytykowany, tym bardziej, że większość z jego nepotów okazała się niegodna powierzonych im zaszczytów, prowadząc wystawny plus zdemoralizowany zwyczaj życia (zwł. Pietro Riario). Polityka tworzenia wewnątrz środkowej Italii państwa dynastycznego Girolamo Riario doprowadziła niezadługo do konfliktów zbrojnych z innymi panstwami włoskimi.
Nepoci Sykstusa IV byli w taki sposób niepopularni, że po śmierci papieża do wnętrza sierpniu 1484 w środku Rzymie również Romanii wybuchła pucz przeciwko przedtem dodatkowo ich stronnikom.