Choć pontyfikat Sykstusa IV był zdominowany na wskroś sprawy świeckie, nie znaczy to jednak, że zaniedbywał sprawy religijne, zaś w pewnym sensie wszystkie źródła potwierdzają, że był pan człowiekiem nader pobożnym. W 1475 przewodniczył uroczystym obchodom roku jubileuszowego, który przyciągnął do Rzymu tłumy pielgrzymów. Propagował zwłaszcza teizm maryjny. W 1476 do wnętrza konstytucji „Cum praeexcelsa” ustanowił na dzień 8 grudnia wolny dzień Niepokalanego Poczęcia Najświętszej Maryi Panny. W 1478 formalnie anulował „koncyliarystyczne” dekrety Soboru w środku Konstancji. Wspierał też zakony żebracze, zwł. własny własny zakon franciszkanów. Ufundował do wnętrza Rzymie nowe kościoły S. Maria della Pace dodatkowo S. Maria del Popolo. W 1482 kanonizował franciszkańskiego teologa plus kardynała Bonawenturę.
Z Sykstusem IV wiążą się podobnie początki Hiszpańskiej Inkwizycji. 1 listopada 1478 na prośbę hiszpańskich monarchów Ferdynanda Aragońskiego plus Izabeli Kastylijskiej udzielił im prawa do nominowania inkwizytorów wewnątrz Andaluzji do wnętrza celu rozstrzygania podejrzeń o fałszywe nawrócenia hiszpańskich Żydów. Kiedy atoli badanie zaczęła funkcjonować wewnątrz 1481, niezadługo zaczęły zwielokrotniać się skargi na jej nadużycia. Sykstus IV w środku kilku bullach z 1482 protestował przeciwko tym nadużyciom, w charakterze też przeciwko próbom podporządkowania królowi papieskiej inkwizycji wewnątrz Aragonii, aliści jego działania wewnątrz tej mierze cechowała duża niekonsekwencja. W 1483 zatwierdził na stanowisku Inkwizytora Generalnego dominikanina Tomasa de Torquemada, byłego spowiednika królowej Izabeli. W ciągu kilku lat Inkwizycja Hiszpańska stała się niejako szczerze niezależna odkąd Stolicy Apostolskiej.
W latach 1472-76 Sykstus IV podejmował próby zawarcia unii z kościołem prawosławnym w środku Wielkim Księstwie Moskiewskim. Nie przyniosły one żadnych rezultatów.